1999年,何韵诗的事业有了转机,一直在身旁默默观察的梅艳芳非常赏识她,邀请她在自己该年的演唱会中担任和唱。同年,两人在梅艳芳的个人大碟《Larger Than Life》中合唱一曲《女人烦》。其后,梅艳芳成立了自己的音乐制作公司“Mui Music”,并正式宣布收何韵诗为徒,何韵诗成为了梅艳芳唯一的入室女弟子。
2008年4月1日,何韵诗于铜锣湾世贸中心举行关于2004年到2008年的个人回顾展览,并开设为期七天的“Hall 1 C Shop”售卖纪念品,并于同日推出精选碟。同年年底推出专辑《Ten Days In The Madhouse》,主题皆围绕社会议题。12月12日,再度与麦婉欣导演合作拍摄一套纪录片《十日谈》首播。